摘要
听神经瘤的治疗目前仍存在争议，而关于伽玛刀治疗听神经瘤后超过5年的长期治疗结果资料有限，长期治疗结果主要观察的是患者的听力保留情况。本试验研究了92名纯音测听（PTA）小于等于50dB的听神经瘤患者，中位年龄54岁，肿瘤中位体积1.5ml，伽玛刀治疗中位边缘剂量12Gy，耳蜗4Gy。治疗时PTA0-30dB有65人，31-50dB27人，中位随访时间个月。在最后一次随访时，2名患者（2%）肿瘤进展。在随访第83个月时，PTA小于等于30dB的有22人（24%），31-50dB有27人（29%），超过50dB的有43人（47%）。术后3年、5年、10年的听力保留率分别为66%、57%和44%。多因素回归分析结果显示，耳蜗平均剂量和治疗前PTA值与治疗后听力保留情况明显相关（P0.和P=0.），伽玛刀可以有效治疗PTA小于等于50dB的听神经瘤，耳蜗受照射剂量低和治疗前PTA情况好有利于治疗后患者听力保留，因此可以在患者知情同意的情况下在肿瘤生长或听力受损之前预防性的应用伽玛刀治疗。
背景
伽玛刀是中小听神经瘤的有效治疗方法，虽然可以有效控制肿瘤同时面瘫的风险也显著降低，但是依旧很难保住患者听力。听神经瘤是一种良性肿瘤，治疗目的不仅仅是控制住肿瘤生长保证患者生活质量，同时需要尽可能保留患者神经功能。如果边缘剂量12-13Gy，那治疗后出现面瘫的风险接近于O。另外，伽玛刀对于年龄偏大的老年患者以及患有各种合并症的患者治疗非常安全，但是对于仍保留有效听力的听神经瘤患者选择哪种治疗方法最合适目前仍有争议，主要治疗方法包括观察、手术和SRS/放疗。目前关于伽玛刀治疗后长期治疗结果的研究有限，本次研究的目的即是研究伽玛刀治疗后患者长期的听力保留情况，同时研究可能与之相关的风险因素，我们主要的研究人群是PTA小于等于50dB的尚保留有效听力的患者。
研究方法
研究人群
本次研究已得到了本研究中心董事会的批准，纳入标准包括：1单侧病灶（排除神经纤维瘤病2型）；2治疗前患者仍保留有效听力，定义为PTA小于等于50dB；3治疗前做过纯音测听检查，治疗后随访至少3年以上。.05-.12月共有名听神经瘤患者在本中心接受伽玛刀治疗，其中人（36%）PTA小于等于50dB，排除其中人（没有纯音测听随访结果或者神经纤维瘤病2型），因此只有少数患者纳入研究，为了避免选择偏倚，伽玛刀治疗后3年内丧失有效听力的患者我们也会继续检测纯音测听结果。最后有92人满足要求，表1列出了纳入患者的资料。所有患者都是从观察、手术、伽玛刀治疗中自己选择的治疗方法，本次纳入的92名患者中，66人是自己选择的伽玛刀治疗，10人是Koos分级4级，PTA小于等于50dB，肿瘤生长的有9人，还有7人是在观察过程中出现神经功能受损包括听力下降、面部感觉异常或不太不稳等。接受伽玛刀治疗的患者主要是拒绝手术的患者或者因年龄大以及各种合并症不适合开颅手术的患者。治疗前有65人PTA小于等于30dB，27人PTA31-50dB，患侧和对侧的平均PTA值分别为26dB和14.2dB，1名患者（1%）患有HouseandBrackmann分级2级的面瘫，4名患者（4%）三叉神经功能异常。
放射治疗
表2列出了详细的放疗计划。肿瘤中位体积1.5ml，中位最大剂量、边缘剂量、覆盖95%体积剂量分别为24Gy、12Gy和11Gy。
剂量
年之前应用KULA系统做计划，年之后用伽玛刀计划系统制定治疗计划，据此将病人分为2组，早期治疗组和近期治疗组。近期治疗组有47人，薄扫、3D梯度回旋、T2强化、4mm准直器；早期治疗组包括45人。
随访
患者回本研究中心随访，如果距离较远可咨询医生。伽玛刀治疗后第一年每3个月复查一次磁共振和纯音测听，第二年和第三年每半年复查一次，之后每1年复查一次。复查MRI时需做颅脑强化，如果肿瘤体积缩小超过25%，认为缓解，如果肿瘤体积增大超过25%认为肿瘤进展，两者之间认为无变化。若肿瘤体积在缩小之前出现增大都认为是暂时性增大，每次复查均需做纯音测听检查。PTA=(a+2b+c)/4，a、b、c分别代表Hz、Hz和Hz的听力值，为了评价伽玛刀是否对听力造成损伤，需要测量对侧正常听力作为对照组，同时还需比较治疗前后的PTA值。PTA值小于等于50dB认为是保留有效听力，所有患者在丧失听力之前每次复查都需检测PTA。
数据分析
利用K-M曲线评价肿瘤控情况和听力保留情况，分别测量以下临床风险因素是否与听力保留相关，包括年龄、性别、肿瘤性质、治疗组、伽玛刀治疗前PTA、治疗前双侧PTA差值、Koos分级、暂时性增大、肿瘤体积、治疗剂量（最大剂量、边缘剂量、95%体积覆盖剂量）、耳蜗平均剂量、4mm准直器、内听道底阻塞以及内听道底到肿瘤边缘的距离。耳蜗剂量和95%体积覆盖剂量是伽玛刀计划系统测量的，所以14名接受KULA系统的患者没有这些数据。通过log-rank检测进行单因素分析，利用Cox回归模型进行连续变量的多因素分析，包括年龄、剂量、距离、肿瘤体积以及治疗前PTA值等。最后多因素回归分析利用逐步向前选择方法进行。记录HR95%可信区间，通过SPSS操作完成，P0.05认为具有统计学意义。
结果
肿瘤控制情况
中位随访时间个月（36-个月），最后一次复查时71人（77%）肿瘤缓解，19人（21%）肿瘤没变化，2人（2%）肿瘤进展，进展的2人中，其中1人于伽玛刀治疗后41个月接受手术治疗，手术治疗后接受第二次伽玛刀治疗，另一名患者由于没有症状决定保守观察。K-M曲线显示肿瘤总控制率98%，有20人（22%）出现暂时性增大，出现暂时性增大的中位时间是6个月（3-60个月）。
听力情况
检查纯音测听的中位随访时间是83个月（36-个月），中位评估次数是10次（2-27次），在最后一次复查时，PTA小于等于30dB的有22人（24%），31-50dB有27人（29%），超过50dB的有43人（47%），表3列出了治疗前具体的PTA值。患侧和对侧的PTA随时间变化情况如图1a所示，治疗前后PTA随时间变化情况如图1b所示，治疗前后患侧PTA在5年和10年时分别下降了15.7dB和26.6dB，对侧下降了1.2dB和2.2dB。治疗后3年、5年、8年、10年的听力保留率分别为66%、57%、47%和44%。（表2a）治疗前PTA小于等于30dB的65名患者，3年、5年和10年的听力保留率分别为73%、67%和55%，治疗前PTA31-50dB的27名患者，3年、5年和10年的听力保留率分别为48%、35%和23%。（P=0.，表2b）
风险因素
表3列出了相关风险因素。单因素分析结果显示治疗前PTA（P0.）、治疗前双侧PTA差值（P0.）、耳蜗平均剂量（P0.）、内耳道是否堵塞（P=0.）、应用4mm准直器（P=0.）和内耳道底与肿瘤边缘的距离（P=0.）与听力保留相关。多因素分析结果显示耳蜗平均剂量和治疗前PTA与其明显相关，分别为1.(95%CI1.–1.;P0.)，1.(95%CI1.–1.;P=0.)。41名治疗前PTA小于等于30dB，耳蜗平均剂量小于5Gy的患者，治疗后3年、5年、10年的听力保留率分别为88%、76%和69%。
其它神经功能
除了听力受损未发现其它神经功能障碍，最后一次复查时，治疗前轻度面瘫的患者症状消失，4名三叉神经功能异常的患者3名患者症状改善，1名稳定。
讨论
目前对于尚保留听力的听神经瘤患者的最佳治疗方法仍有争议，由于是良性肿瘤，既要长期控制肿瘤生长同时保留患者听力，两者同等重要。
长期听力保留
已经有很多相关报道SRS治疗后听力长期保留，但是这些治疗结果仍旧不太让人满意，听力保留率小雨50%。本次研究中，5年和10年的听力保留率分别为57%和44%，跟之前的研究结果相当。听力保留的一个可能原因是照射剂量降低。目前为止，为了避免术后面瘫肿瘤边缘最佳剂量12Gy，虽然继续降低剂量可以提高听力保留率，但是也会增加肿瘤复发的几率。Watanabe报道名患者长期听力保留情况，中位随访时间59个月，边缘剂量12Gy，但是耳蜗神经和面神经侧剂量10Gy，结果虽然耳蜗神经剂量低，但是并没有保留患者有效听力，术后5年和10年的听力保留率分别为49%和24%。
另一个减少对周围正常组织损伤的方法是剂量分割法，有几个关于立体定向分割放疗治疗听神经瘤的报道。Champ等人研究立体定向分割放疗治疗听神经瘤例，总剂量46.8Gy单次剂量1.8Gy，肿瘤平均体积2.4ml，中位随访时间35个月，3年和5年的听力保留率分别为66%和54%，中位PTA下降13dB。这个治疗结果跟我们的治疗结果相当，目前没有证据表明在听力保留率方面SRT优于SRS。
听力保留的风险因素
目前认为患者年龄、肿瘤体积、治疗前PTA和耳蜗剂量可以影响患者听力保留情况，我们的研究显示耳蜗平均剂量和治疗前PTA与其相关。考虑到PTA治疗前和治疗后在5年和10年时分别相差15.7dB和26.6dB，PTA于听力保留相关也就不足为奇。有多篇报道都证明了耳蜗剂量与治疗后听力是否保留明显相关，为了保留患者听力，耳蜗剂量越低越好。如果可能的话，推荐耳蜗剂量4-6Gy，肿瘤深入耳蜗以及肿瘤前外侧剂量分布偏高都会导致耳蜗的剂量增高，不利于治疗后听力的保留。伽玛刀治疗3年以后听力逐渐下降的原因目前仍不清楚，3年内听力下降可能是由于照射剂量过高或者肿瘤增大压迫导致的局部缺血或机械损伤导致。然而很多文献报道即使治疗5年后，听力敏感度仍会持续下降，在5年和10年时听力保留率分别为42-50%和23-24%。目前没有证据证明这种长期的听力损害与射线直接照射耳蜗神经、耳蜗神经疤痕导致血供不足、肿瘤长期压迫耳蜗神经或者肿瘤缩小导致的耳蜗神经扭曲变形是否相关。从伽玛刀治疗面神经鞘瘤的结果来看，大部分接受高剂量照射的耳蜗神经术后都保留有效听力，这一点标明听力损失与大剂量照射耳蜗神经不相关。
其他治疗方法
最近有一项关于名丹麦人听神经瘤保守治疗的长期观察结果，平均随访9.5年，37%的患者肿瘤进展（肿瘤直径增加超过2mm）。平均随访4.2年时有15%的患者接受手术治疗或者放疗。73名患者入组前保留有效听力，在最后一次随访时，其中有25人仍保留有效听力，听力保留率34%。这个结果表明不考虑肿瘤是否生长如果听神经瘤不接受治疗会有很大可能丧失听力，经过伽玛刀治疗后似乎听力功能损失更快，但是5年和10年的听力保留率同保守观察组相当。最近的手术治疗研究显示，手术前保留有效听力的患者手术后听力进一步改善，但是手术后听力功能持续时间很有意思。Wang报道了他们颅中窝入路切除听神经瘤的结果：95名患者有78名（82%）患者术后听力为有效听力，术后5年32名有效听力患者中仍有27名（84%）患者保留有效听力，这意味着5年有效听力保留率接近69%。这个结果看起来似乎比伽玛刀治疗效果要好，但是我们也要考虑术后面瘫发生率31%，HB分级3级以上的面瘫发生率9%。尽管这种手术治疗结果因术者经验不同会有所差异，不能由此作为选择治疗方法的参考，但是手术后听力长期保留的结果对那些尚保留有效听力的患者还是有利的。
本文的不足
但中心回顾性研究，大约70%的患者仅靠咨询医生复查并没有连续的纯音测听结果，我们排除了这一部分患者，因此只有少部分人接受此次研究。我们必须考虑到有一部分患者可能是治疗3年内因为丧失了听力所以没有再继续进行随访，这是我们此次研究的不足。另外患者选择偏倚以及单中心的放射治疗技术的偏倚也会影响我们的结果。早期应用KULA系统，8mm大准直器大剂量照射也可能影响治疗后听力保留情况。本文最大的不足是缺少言语识别测试，因为大部分患者都缺少长期的言语识别测试。有相似听力阈值的耳蜗疾病和耳蜗后疾病比如听神经瘤，耳蜗后疾病患者的言语识别要更差一些。VanDijk等人研究PTA小于等于50dB的尚保留较好听力的听神经瘤患者很少言语识别最大得分小于50%，同时PTA大于50dB的患者更可能丧失言语识别能力。但是本文的听力保留率并不是严格等同于有效听力保留率。
结论
对于PTA小于等于50dB的听神经瘤患者伽玛刀是有效的治疗方法，耳蜗照射剂量低和治疗前PTA得分低更有利于治疗后听力的长期保留，如果患者同意可以在听力丧失或者肿瘤长大之前预防性应用伽玛刀治疗。
