作者：谢新宝等
医院
摘自《中国循证儿科杂志》年第1期
1病史女，5月龄。因“咳嗽4～5d，偶伴面部发绀”入医院。生后因“早产、低血糖、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、呼吸暂停”在外院住院，后因频繁呼吸暂停曾2医院NICU住院治疗，给予抗感染、辅助支持治疗病情稳定后出院。
孕产史：母孕后期羊水过多，妊娠期血绒毛膜促性腺激素水平增高，孕28+5周因重度子痫前期、肾功能不全行剖宫产分娩，新生儿出生体重g（＞P75，纠正胎龄）。患儿系G3P1，母既往两次孕早期自然流产史，否认遗传性疾病家族史，父母非近亲婚配。
2体格查体入院查体：T36.5℃，R30min-1，Pmin-1，身长60cm，体重4.5kg。神志清楚，反应可，尖颅，枕骨后凸，前囟平软。两侧面颊不对称，前额可见火焰状红斑，压之不褪色，双眼外突，口唇红润，舌大外凸明显，不能回纳入口腔（图1A），双耳可见折痕及小切迹（图1B）。
双肺呼吸音粗，可闻及支气管管状呼吸音及少许痰鸣音，心音有力，心律齐，胸骨左缘2～3肋间可闻及3/6级收缩期杂音。腹平软，肝肋下扪及3cm，剑突下扪及2.5cm，质软，脾肋下未扪及，可见脐膨出（图1C）。女童外阴，大阴唇肥厚，四肢活动自如，神经系统查体未见异常。
图1本文BWS病例的特殊面容和脐疝
注：5月龄：A：巨舌和面部火焰状红斑；B：耳小切迹；C：脐膨出。9月龄：D：巨舌和面部火焰状红斑；E：脐膨出。12月龄（术后2周）：F：巨舌显著改善；G：术后脐部形状如正常儿童
3辅助检查实验室检查：血、尿、粪常规和肝肾功能指标均未见异常，甲状腺指标正常。
影像学检查：X线胸片提示肺炎，局限性隔膨升；腹部B超提示肝肿大，卵巢增大；超声心动图提示肺动脉狭窄、卵圆孔未闭。
4初步诊断Beckwith-Wiedemann综合征。
5诊疗经过诊治经过：住院期间3次呼吸困难发作，均在剧咳或喂奶时发生，给予吸氧、对症处理后可恢复。入院后结合患儿特殊面容，脐膨出，肝肿大，考虑Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）可能，取患儿外周静脉抗凝血提取基因组DNA，应用MS-MLPA技术进行11p15.5区域BWS相关印迹基因拷贝数及甲基化状态的检测，结果显示印迹中心2区（IC2）KCNQ1OT1甲基化位点丢失（图2），确诊为BWS。
图2本文BWS病例11p15BWS相关区域异常甲基化检测结果
注：黑色箭头：甲基化位点丢失；红色曲线：正常参考信号；蓝色：患者检测结果
随访：患儿生后体重增加良好，3月龄3.5kg，4月龄4.5kg，10月龄9.5kg，12月龄11.5kg。运动发育稍落后，4月龄可抬头，9月龄能坐，10月龄时尚不能翻身。随访至13月龄能扶站、扶走。6月龄行DST检查DQ42，MI45，12月龄复查基本正常（DQ83，MI86）。
9月龄随访仍可见巨舌、火焰状红斑（图1D），脐膨出明显（图1E）。巨舌所致喂养困难及反复呼吸困难发作较6月龄前明显好转。12月龄因舌体过大致发音障碍在医院行舌减容整形术+脐疝修补术，术后伤口愈合良好，舌体明显缩小（术后2周，图1F），脐部形状如正常儿童（术后2周，图1G）。13月龄随访已能发“ba”等单音节音，17月龄随访可发双音节音，血AFP正常，腹部CT未见肿瘤性病变。目前每3个月随访血AFP，腹部B超，并指导喂养。
6最终诊断Beckwith-Wiedemann综合征
7讨论BWS（MIM#），又称脐膨出-巨舌-巨体综合征，是一种先天性过度生长综合征，于20世纪60年代报道。据估计BWS的发病率至少为1∶。有报道体外人工辅助生育技术授精儿童BWS的发生率较正常授精儿童为高。国内目前报道10余例，均为临床诊断，且缺乏长期随访资料。
BWS由11p15.5区域母源或父源性印迹基因表达缺陷所致。基因印迹是一种表观遗传修饰，指体细胞来源于不同亲代的一对等位基因发生的差异性表达，即机体仅表达来自亲本一方的等位基因，而另一方不表达或很少表达。印迹基因最具特征的标志是DNA获得甲基化和去甲基化，其他特点还包括常成簇存在；一般都有印迹中心（imprintingcenter，IC）又称差异甲基化区（differentiallymethylatedregion，DMR）；11p15区域印迹中心有H19DMR（IC1）和KvDMR（IC2）（图3）。BWS多为基因变异的偶发病例，仅少数病例伴家族遗传。常见于BWS的11p15.5印迹基因簇异常主要包括：①母源性IC2去甲基化，见于50%BWS病例（本文病例即存在该类异常，图2和3B），该甲基化异常会引起KCNQ1QT过度表达，从而导致KCNQ1和受其调节的CDKN1C基因表达下降（图3B）。CDKN1C是一种生长抑制基因，其表达下降会导致临床出现过度生长、器官增大；②母源性IC1获得甲基化，该异常约见于5%的BWS病例；③其他还可检测到父源性单亲二聚体、11p15.5区重复、倒置、移位、微缺失和微重复等基因改变。应用MS-MLPA可检测到11p15.5区域微缺失、重复、基因计量改变、DNA甲基化改变和父源性单亲二聚体等。本文病例具有BWS典型临床表现，基因检测结果提示11p15.5IC2区低甲基化，因此本例为BWS基因确诊。
图p15BWS相关区域和印迹中心示意图
注：A：正常11p15区域。B：母源性IC2去甲基化导致KCNQ1和CDKN1C基因表达下降。
就BWS而言，大多数患儿并无同患此病的父母，对于该症的同胞以及后代的影响有所不同（表1）。对具于阴性家族史（约占85%），染色体核型正常的BWS患儿，如分子遗传学检查提示IC2低或高甲基化且无基因异常，以及父源11p15UPD，其同胞和子代患BWS的风险较低；如患儿父母一方为CDKN1C基因变异，则其同胞和子代患BWS的风险为≤50%。对具有阳性家族史（占10%～15%）。染色体核型正常BWS患儿的同胞及子代患BWS的风险为≤50%。对于单卵双生双胞胎（约占1%）BWS患儿，其同胞和子代患BWS的风险较低。
表1基于家族史和分子遗传学检测结果的BWS先证者的同胞和子代患病风险
注：1）BWS患者中20%无阳性家族史，有11p15UPD；2）没有异常核型的BWS患者中约5%发生CDKN1C突变
关于BWS至今仍无一致的临床诊断标准，在正常人中少见的主要临床表现包括：明确的家族史，巨大儿（身高、体重＞P97，耳皱褶及切迹，巨舌，脐疝，内脏（肝、脾、胰、肾、肾上腺等）肥大，胚胎类肿瘤，偏身肥大（身体的一个或多个部分不对称），肾上腺皮质增生，肾脏异常（结构异常、巨大肾、肾钙质沉着、晚发型髓质海绵肾），腭裂，胎盘间质发育不良，心脏肥大，心肌病（少见）等。在正常人中不少见的次要临床表现包括：羊水过多，早产，新生儿低血糖，面部火焰状红斑及其他的血管畸形，特殊面容（中面部发育不全、眼眶皱褶），心脏结构异常，腹直肌分离和骨龄提前等。本文病例孕28+5周发现羊水过多，生后新生儿期低血糖，巨舌，脐疝，双耳折痕、额部火焰痣，腹部B超提示肝脏和卵巢肥大，超声心动图提示肺动脉狭窄、卵圆孔未闭，符合BWS临床诊断标准。此外，BWS需与其他一些亦具有过度生长表现的疾病相鉴别，包括Simpson-Golabi-Behmel综合征、Costello综合征、Perlman综合征、Sotos综合征和Maroteaux-Lamy综合征。
BWS患儿基因型与其表型有一定的相关性，研究发现检测到H19IC1高甲基化和父源UPD嵌合体的BWS患儿，其肾母细胞瘤和肝母细胞瘤发生率明显高于其他基因变异；腹壁缺损与CDKN1C和IC2分子变异有关；IC1/IC2分子变异和父源UPD嵌合体基因变异与偏身肥大有关；所有肾肿大和近半数集水管系统异常的BWS病例存在IC1基因变异；有阳性家族史者（10%～15%的BWS患儿）中可检测到CDKN1C变异、IC1微缺失和IC2微重复等。腭裂与CDKN1C变异有关；发育延迟与11p15重复变异有关；重型BWS表型与父源11p15UPD嵌合体高变异。本例患儿为IC2异常，表现为脐疝，与文献报道较为一致。Sasaki等报道日本BWS患儿中H19-DMR（IC1）高甲基化发生频率较欧美BWS患儿低，而染色体异常发生率较高。
BWS患儿的临床管理主要针对巨舌、腹壁缺损、新生儿低血糖等处理，长期随访的目的是为早期发现肿瘤并干预。本文病例在12月龄时予脐疝修补术，术后脐部形状如常。50%的BWS患儿新生儿期伴有暂时性低血糖，随着年龄增长血糖正常。本文病例在新生儿期亦有低血糖，给予鼻饲及输葡萄糖治疗后血糖恢复正常。BWS患儿巨舌可随面颌发育变得不显著，但某些舌体特别巨大的患儿可能导致呼吸、喂养和发音困难，影响牙齿的发育，甚至面容异常等。目前认为舌前部菱形切除+后部∧形切除，能明显减少舌的体积，并保持舌的功能，尤其是味蕾的保存。本文病例巨舌明显，不能回纳入口腔，婴儿早期影响呼吸、进食，伴反复呼吸困难发作，婴儿期末则影响发音，12月龄时外科评估后予舌减容术，13月龄患儿进食及发音困难明显改善，舌体明显缩小变薄，可完全回纳入口腔。
大部分BWS患儿预后良好，与正常儿童相比，一般没有显著的智力和体格发育延迟，但部分BWS患儿可能因巨舌或听力障碍而存在语言问题。本文病例运动发育稍落后可能与早产、巨舌所致生后反复呼吸困难发作和缺氧等因素有关，需长期随访其精神运动发育情况。但BWS患儿儿童期，尤其4岁前罹患胚胎性肿瘤的概率是正常儿童的倍，主要为肾母细胞瘤、肝母细胞瘤，也有肾上腺癌、横纹肌肉瘤和成纤维细胞瘤等报道，成人后患肿瘤的风险并不增加。此外，也可见肾上腺皮质癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。目前建议BWS患儿每3个月随访腹部超声至6～8岁，每6周进行AFP检查至4岁。本文病例17月龄随访血AFP正常，腹部CT未见肿瘤性病变，仍在定期随访中。
结合BWS发病率不低，临床表现多样，总体预后良好，但仍有儿童期胚胎性肿瘤相对高发的风险，因此临床医生需要对BWS加强认识并及时诊断，诊治过程中需多学科合作长期随访，可开展基因诊断和产前诊断，对于不典型病例的诊治，进一步积累基因型与表型的相关性资料，比较中国BWS患儿与其他国家，尤其是欧美人群的基因异常的发生频率，提供遗传咨询等方面均具有积极意义。
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