疾病简介
染色体22q11.2缺失症候群是一种少见的新生儿先天性疾病，是因第22对染色体发生小片段缺失所导致的疾病，此小片段的基因缺失发生于该染色体长臂上靠近染色体中央著丝点(centromere)的q11.2区段。虽然只是一小片段的染色体缺失，影响所及却可达多种身体器官与系统，且临床表徵非常多样，即使是同一家族中的患者，表现出的症状也因人而异。通常患孩是因为反复性的感染、心脏缺损及特殊的颜面特徵而被发现确诊。此疾病较典型的症状包括
先天性心脏缺损(Cardiacdefects)：通常与血液流出心脏的机制有关，如法洛氏四合症(TOF)、主动脉弓中断B型、动脉干异常等；
轻度颜面外观异常(Abnormalfacialfeatures)：如低耳位、眼距宽、人中短、下颚退缩(recedingmandible)或下颚过小(小下巴，micrognathia)；
胸腺发育不良(Thymusunderdevelopment)：导致免疫系统问题及复发性感染；
颚裂(Cleftpalate)；
新生儿低血钙(Hypocalcemia)：出生两天内出现肌肉强直、痉挛或癫痫症状。
取这些症状的英文第一个字母缩写为CATCH，又此疾病是因为第22对染色体基因缺失所造成，因此简称此疾病为CATCH22。
此症最早的名称为DiGeorge症候群(DiGeorgesyndrome)，年代中期美国费城一位内分泌学家AngeloDiGeorge博士发现某几种临床症状常常合併出现于同一群病人身上，这群合併出现的症状包括：(1)因副甲状腺发育不全、功能减退而导致的低血钙；(2)因胸腺(製造免疫T细胞之器官)发育不全或缺乏导致的免疫系统问题；(3)椎干心脏缺损(conotruncalheartdefects)，如法洛氏四合症、主动脉弓中断、心室中隔缺损、血管环(vascularrings)。患者通常至少有两项上述之体内重要器官异常，有时也有颚裂的情形。其他与此疾病有关的症状包括肾脏发育异常、血小板数量低下、颚咽闭合不全、明显喂食困难、眼部疾患、鼻音过重及听力障碍等。患者也较容易引发某些自体免疫疾病，如类风湿性关节炎及导致甲状腺机能亢进之葛瑞夫兹氏症(Gravesdisease)。某些患者可能因骨骼发育异常导致轻微的身材矮小，脊椎异常也是少数染色体22q11.2缺失症候群患者所需面对的问题。70~90%的患孩由于发展迟缓及学习障碍，年龄稍长后会有较高的风险罹患精神疾病，因而出现人格违常的情况，如精神分裂症、忧郁症、焦虑症或躁鬱症；患孩也比一般的孩童容易发生注意力不足过动症(ADHD)及发展障碍(如自闭症)等问题，因而影响其沟通及社交上的人际互动能力。
发生率
目前估计约3,~4,个活产的宝宝中有一个宝宝可能罹患染色体22q11.2缺失症候群，男女罹患此病的机率相同，但由于某些患者表现的疾病症状可能较少且轻微，而尚未被确诊为此疾病，因此染色体22q11.2缺失症候群实际发生率可能要比1/4,还要来的高。此疾病大部分个案为偶发的；只有约5~10%的个案是因遗传而得到有小片段基因缺失的染色体，遗传性个案家中通常会有其他家人罹病，此带有基因缺失的第22对染色体也会有代代相传的风险。
病因
第22对染色体是人体内第二小的染色体，由大约五千万个硷基对构成，是人类基因体计画首先完整定序之人类染色体。大部分(约90%)染色体22q11.2缺失症候群的患者，其体内每个细胞内第22对染色体中至少有一个複本少了约1.5~3百万个构成DNA的硷基对，包含约30~40个相邻基因，属连续型基因缺失所导致的疾病症候群，有人称此缺失的区段为DGCR(DiGeorgesyndromeChromosomeRegion)。这样的缺失造成妊娠早期胎儿于数种体器官发育上的缺陷，例如妊娠8週左右此变异发生于第三及第四咽袋(pharyngealpouches，后期分化为胸腺及副甲状腺的区域)就会造成胸腺及副甲状腺发育不全，而引发相关生理症状。胸腺位于颈部甲状腺下方，胸骨之后，为人体淋巴系统之首要腺体，是免疫系统执行功能的基础，免疫功能的缺损会导致患者反覆遭受外来病源的感染。副甲状腺则位于甲状腺旁，负责维持血中钙离子于适当浓度，避免血钙浓度失衡偏低而引发痉挛。22q11.2区段中许多基因的功能仍有待进一步探索，目前已知缺失的基因包括与转录因子有关的TUPLE1及TBX1基因。TUPLE1(TUP-LikeEnhancerofsplitgene-1)基因会影响胎儿心脏、胚胎神经脊衍生之颜面外观及上胸部之发育，而尤以TBX1基因与此疾病大部分生理异常有关，包括心脏缺损、颚裂、特殊颜面外观、听力障碍、低血钙及行为问题等；同一区段内另一基因COMT缺失的研究结果也可解释患者发生行为问题及罹患精神疾病之风险较高的原因。有些患者此区段的基因缺失较少，症状就可能较轻微(例如仍有些T细胞能执行免疫功能，并非完全没有T细胞)，因此个案间临床表现之差异大。
临床上发现大约10%有染色体22q11.2缺失症候群多重症状(或有其中一种相关症状)的个案，并没有染色体22q11.2区段的基因缺失，也未发现有该区段中相关基因发生突变，此时就须要考虑是否由于其他染色体缺损或妊娠糖尿病、胎儿酒精症候群和怀孕期间用药(例如治疗青春痘的Accutane)，而造成宝宝有前述几项先天性异常。
遗传模式
由于临床上所见之染色体22q11.2缺失症候群患者，其体细胞内的第22对染色体q11.2位置上只要其中一个複本有基因缺失就足以致病，因此染色体22q11.2缺失症候群的遗传模式理论上是属于体染色体显性遗传，患者有50%的机率将此有基因缺失的染色体遗传至下一代。然而，大多数(约90%)个案并不是因遗传而罹病，其染色体的缺失或突变多半是随机的发生于生殖细胞(精或卵)形成的过程中，可能是减数分裂时染色体複製或重组期间发生错误所致；或可能发生于早期胚胎形成时。因此通常染色体22q11.2缺失症候群的患者为家族中首次发现的个案，无此疾病之家族病史，但未来患者的子女不分男女有1/2的机率可能罹病。大约只有10%的染色体22q11.2缺失症候群患者是遗传到双亲之一的突变染色体，由于基因缺失的多寡与疾病表现症状多寡及严重程度有关，罹病之父亲或母亲可能因症状轻微或表现之症状极少而未被确诊。若是因遗传而患病的个案，就应注意其家族中可能潜在的其他个案。通常如果患孩确诊为染色体22q11.2缺失症候群，建议父母也可以抽血检验是否与孩子有同样的基因缺失或突变。
诊断、治疗及预后
染色体22q11.2缺失症候群常见之症状中，心脏缺损及颚裂可于产前或宝宝出生时发现，满週岁前宝宝可能常因反复感染生病就医，语言或发展迟缓通常超过一岁才能明显察觉，学习障碍或精神疾患可能要到患者学龄甚至成人后才可发现。可透过心导管检查(cardiaccatheterization)评估心脏缺损的情况；透过血钙浓度评估副甲状腺之功能；透过绝对淋巴球数(absolutelymphocytecount)检查，若发现血中白血球总数不足(leukopenia)则需再进行B细胞及T细胞数之检验，必要时可辅以胸部X光评估胸腺的情况。由于疾病症状的多样化表现，通常也会透过基因检测(如FISH)结果来支持原先的假设诊断。
由于此疾病是因基因缺失而导致胸腺及副甲状腺或相关腺体发育不良，因此到目前为止仍无法根治，只能针对症状治疗。心脏缺损或少数因颚裂导致的语言障碍可透过外科手术有效治疗，以颚裂为例，除了影响颜面外观，也可能影响听力、说话或导致耳朵感染问题，但若及早于宝宝满週岁内就进行第一次手术，再经过长期多次的修整，大部分的颚裂宝宝都能有不错的预后；此外，补充钙质及维生素D也可治疗副甲状腺功能低下的问题。但免疫系统中T细胞（由胸腺制造）的缺乏及病症严重（完全无胸腺）的患者，尚需等待未来医学研究于基因重组或免疫功能等领域的发展，例如基因治疗或胸腺组织移植等治疗方式，或许能为患者带来一线生机。预后通常需视心脏及胸腺缺损程度评估，但普遍来说若能早期诊断且给予患孩适当的医疗介入与家庭支持，定期追踪评估免疫功能及副甲状腺功能，许多患孩亦能和一般人一样拥有丰富且有意义的人生。
门诊案例基本资料
昵称：小C
性别：女
年龄：1y6m/o
体重：8kg
身高：71cm
头围：44cm
个案医疗病摘
妊娠：妈妈怀孕过程中只有做一般产检，没有做其他自费项目(如染色体检查、高层次超音波)，怀孕时无妊娠相关併发症，但有时会感觉胎儿心跳似乎较慢。
出生：小C足月自然产，出生体重2.5公斤，1分钟及5分钟ApgarScore分别为8和9分。
住院：小C出生后曾因血氧仅70~80%住新生儿加护病房观察。由于支气管有狭窄及软化问题，曾因气喘住院。
手术：两周大时检查发现有心血管系统疾病，无右肺动脉，经评估后开刀接上静脉，手术时发现没有胸腺。此外，小C脑室较大，曾有两次脑伤，左前脑和右后额叶分别出血及缺氧。
外观：无唇颚裂，鼻梁基部宽大、人中较短。发育较慢，身材小且体重轻(身高小于第3百分位∕体重约在第3百分位∕头围介于3~15百分位间)。一岁三个月大才开始长牙。
发展：约5~6个月大时开始会讲话，7~8个月大时才能做较精细的动作，发展迟缓及学习障碍，8个月大心脏稳定后开始做早疗，复健项目包括物理治疗、职能治疗及语言治疗，并定期追踪。
营养：营养摄取主要来自母奶及小儿安素，有明显喂食困难情形。
主诉：案母表示小C已确诊罹患染色体22q11.2缺失症候群，未来希望固定于遗传科门诊追踪。并提及小C右脸肌肉张力似乎较差，平常除了睡觉之外会一直动来动去，动个不停，怀疑是否有注意力不足过动症。目前刚拿掉鼻胃管，训练进食，如果不行会再度使用鼻胃管，案母表示不晓得是否因注意力不足影响进食，询问是否需胃造廔口。
遗传谘询内容
1.小C上次就诊抽血检查结果显示血中钙离子浓度较低，怀疑可能与副甲状腺发育不全有关，建议需定期追踪血钙浓度，并评估副甲状腺功能。
2.向案母解释染色体22q11.2缺失症候群大多数是个案本身第22对染色体发生突变或自发性基因缺失所致，少部分才是遗传自父母(约10%)。若父母的染色体正常，那麽再次怀孕时复发的机率很低，下一胎此疾病之发生率和一般人一样。目前案母不打算再生宝宝。
3.喂食部分建议之后若有需要仍先继续使用鼻胃管就好，若真的不行再考虑胃造廔口。此外，过动确实可能影响进食，由于小C目前年纪还太小，暂不考虑是否要给药抑制，请案母观察她的好动是否为有意义的活动，可以考虑为她准备一个较大且安全的空间，让她独自在裡头运动，以减轻妈妈平常照顾上的负担，如果照顾上案母还可以负荷，就不考虑吃药。
个案家族谱
(为尊重个案隐私权，个案姓名皆经化名处理，其家族谱与故事内容已做更改)
遗传谘询探讨
1.小C目前出现与染色体22q11.2缺失症候群有关的症状包括：右肺动脉发育不全、无胸腺、血钙浓度低、人中短、身材小、发展迟缓、学习障碍、注意力不足且过动、明显喂食困难等，应提醒案母务必定期追踪免疫及副甲状腺功能。
2.医师提及与神经传导素有关的部分，可能怀疑是和COMT基因缺失有关。
3.在记录个案家族病史图谱时，虽然个案父母似乎均无罹患染色体22q11.2缺失症候群，但父亲家族中仍有心脏病、唇颚裂、发展迟缓、过动等与染色体22q11.2缺失症候群相关的症状出现，因此也不能完全排除小C之基因异常非遗传而来，可能为不明显的遗传，与基因外显率(penetrance)有关。
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