文献争鸣前庭神经鞘瘤伽玛刀放射外科治

《InterdisciplinaryNeurosurgery》杂志年7月5日在线发表日本的IrwanBarlianImmadoelHaq，TakeoGot.，ToshiyukiKawashima等撰写的病例报道《前庭神经鞘瘤伽玛刀放射外科治疗10年后恶变为周围神经鞘瘤：病例报道。Malignanttransformationofavestibularschwannomatomalignantperipheralnervesheathtumor10?yearsafterGammaKnifeSurgery:Casereport》。（10./j.inat..）要点?伽玛刀放射外科治疗前庭神经鞘瘤后的恶性变极为罕见。?这有可能导致引起预后不良的严重的并发症。?一例54岁男性桥小脑角肿瘤患者，主诉右侧听力障碍11年。?实现了次全切除。前庭神经鞘瘤(VS)在伽玛刀放射外科手术(GKS)后的恶性变极为罕见，但潜在的严重并发症会导致预后不良。已经有少量病例报道，但仅限于单个病例报告。本文提供了一例54岁男性桥脑小角肿瘤患者，主诉右侧听力障碍持续11?年。患者于年5医院经乙状窦后入路（retrosigmoidapproach）行肿瘤切除，并行次全切除。病理诊断为前庭神经鞘瘤(VS)。一年后，伽玛刀放射外科手术(GKS)控制残留肿瘤。伽玛刀治疗两年后,医院,进行第二次手术切除,行次全肿瘤切除,病理显示为前庭神经鞘瘤(VS)。临床和放射影像学随访按每?6个月进行。年4月出现临床症状恶化，肿瘤生长，经乙状窦后入路第三次肿瘤切除。达到次全切除。病理证实为恶性周围神经鞘瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST)。虽然这种情况很少见，但在治疗前庭神经鞘瘤时应注意伽玛刀放射外科治疗后的前庭神经鞘瘤恶性变。1.背景和重要性前庭神经恶性肿瘤极为罕见，既往诊断为前庭神经鞘瘤的恶性变更为罕见，迄今为止只有极少数的病例文献报道。关于小到中等大小的前庭神经鞘瘤(VS)的理想治疗方法仍然存在争议，在过去的十年中，伽玛刀放射外科治疗变得越来越流行，并且已经有肯定的临床结果的报道。在这个病例报告中,我们描述一例对前庭神经鞘瘤(VS)接受肿瘤切除后的残余肿瘤进行放射外科治疗后10?年恶性变为伴有腺性分化（glandulardifferentiation）恶性周围神经鞘肿瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST)。2.临床表现2.1.病史和考试这例54岁的右利手男性患者，没有神经纤维瘤病的家族病史，有11年的右侧听力障碍和眩晕病史。神经系统检查显示右侧听力障碍，纯音听阈（puretoneaudiometry）58.5?dB（分贝）。2.2.放射影像学发现最初的MR影像，轴为钆剂增强T1加权MR影像显示右侧小脑桥角肿瘤不均匀（heterogeneous）强化，肿瘤侵袭右侧内耳道(IAC)，怀疑前庭神经鞘瘤。2.3.手术年5月，采取右侧乙状窦后入路切除肿瘤。术中肿瘤质地坚实(solid)，血管相对丰富，易出血，部分切除肿瘤(图1A-B)，于年8月行伽玛刀放射外科治疗（GKS）(图2)以控制当时的残留肿留。年5月转我院行第二次手术切除，因蛛网膜边缘不清，与面听神经和后组颅神经粘连严重，残留部分肿瘤囊壁。(图1C-D)。病人每?6个月定期随访脑部MRI(图1E-I),最初的残留肿瘤的大小是稳定的。年11月，常规随访MRI显示肿瘤开始生长(图1J)。年4月出现进行性头痛、眩晕、和恶心，MRI显示肿瘤肿块增大。年6月(图1K-L)进行次全肿瘤切除,术中发现显示,肿瘤有两个部分，也就是说，有一部分是软的且相对容易切除,另一部分有弹性伴有纤维组织,蛛网膜边界不清楚，与面听神经和后组颅神经严重粘连。本病例的第二次及第三次手术均由同一位神经外科医生完成。图1.A.年4月最初等MR图像，轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像显示右侧小脑桥角肿瘤不均匀强化。B.在年8月1日第一次手术后SRS治疗之前的轴位钆剂（Gd）增强T1加权图像MR图像。C.年5月第二次切除术前轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。D.第二次切除术后1?个月轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。E.年5月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。F.年11月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。G.年11月轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。H.年11月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。I.年11月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。J.年11月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像，显示肿瘤开始生长。K和L.年4月轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像，显示不均匀强化伴有脑干受压，行第三次手术切除。M和N.在第三次手术切除后2个月随访的轴位钆剂（Gd）增强T1加权MR图像。图2所示。伽玛刀放射外科治疗计划。肿瘤治疗时的边缘剂量为10Gy(50%isodose等剂量线)。2.4.病理结果年5月首次病理分析(图3)显示AntoniA型和AntoniB型梭形细胞，核呈卵圆形，核为栅栏状（nuclearpalisading），无恶性证据。这些病理发现符合前庭神经鞘瘤。年6月第二次病理分析(图4)显示梭形细均匀胞增殖，AntoniA型和AntoniB型，无核栅栏状（nonuclearpalisading），无坏死，第二次病理分析也符合前庭神经鞘瘤。此外,嗜酸性梭形细胞（eosinophilicspindlecell）增殖,血管周的高度细胞结构（highcellularity）(凝聚condensation),核染色质增加（increasednuclearchromatin）,各视野中都可见有丝分裂（mitosiswereseeninallfields）,以及腺样结构（glandularstructure），这些都是年6月第三次病理分析的结果(图5)。免疫组织化学分析显示s-(+),CAM5.2(+/?)p53(+/?)、CD56(+),CD34(?),肌间线蛋白desmin(?),肌细胞生成素myogenin(?)，MyoD1(?)，α-actin(?)、bcl-2(?)，MIC-2(?)(梭形细胞)、CEA(+),嗜嗜铬粒蛋白chromograninA(腺体)。第三次病理分析符合恶性周围神经鞘瘤(MPNST)伴腺样分化。图3.首次病理分析显示:AntoniA型和AntoniB型，梭形细胞的核呈卵圆形，核栅栏状，无恶性证据，病理分析符合前庭神经鞘瘤。图4。第二次病理分析显示:梭形细胞增殖均匀，AntoniA型和AntoniB型，无核栅栏状，无坏死，病理分析证实为前庭神经鞘瘤。图5.第三次病理分析显示:嗜酸性梭形细胞增殖，血管周围增强（accentuation）(A)，核染色质增多，各视野中可见有丝分裂，坏死区(B)及腺样结构(C)，病理分析符合恶性周围神经鞘瘤(MPNST)伴有腺样分化（glandulardifferentiation）。2.5.随访在证实患者出现恶变后，我们选择进行调强放射治疗(IMRT)，最大剂量为50Gy。自我们提交本文以来，患者仍在门诊进行随访。3.讨论前庭神经鞘瘤是起源于第八对颅神经的良性肿瘤。恶性第八对颅神经肿瘤极为罕见，据我们所知，自年至年，原发的恶性肿瘤只有20例的报道。在没有潜在的神经纤维瘤病的情况下，良性肿瘤转化为类似恶性周围神经鞘瘤(MPNST)的肉瘤也是罕见的。前庭神经鞘瘤极少发生恶性变。Hasegawa等报道，放疗后恶性变的预期发生率约为0.3%。我们仅发现2例无神经纤维瘤病或既往放疗等诱发因素的前庭神经鞘瘤的恶性变(表1)。表1.报道的未使用伽玛刀放射外科（GKS）治疗的前庭神经鞘瘤（VS）组织学恶性变的病例。

作者

年龄/性别

NF2

最初手术

最初组织学

再次手术

再次组织学

潜伏期（月）

生存期（月）

McLean

75/男

非

大体全切除

前庭神经鞘瘤

大体全切除

恶性梭形细胞

12

2

Son

33/女

非

大体全切除

前庭神经鞘瘤

大体全切除

恶性梭形细胞

2

NA（无资料）

中位生存期为7个月(2-12个月)。

尽管目前对中小型前庭神经鞘瘤（VS）的理想治疗方法仍存在争议，但前庭神经鞘瘤（VS）治疗的目标包括长期肿瘤控制、以及面神经、前庭耳蜗神经和三叉神经功能的保留。在过去的十年中，伽玛刀放射外科（GKS）变得越来越受欢迎，并且有很好的临床结果被报道。Lee等报道例患者长期(平均?36个月,范围1-?个月)肿瘤控制率为96.8%。Hasegawa等报道,高边缘剂量组(13?Gy)精算10年的面神经保留率为97%，低边缘剂量组(≤13?Gy)精算10年的面神经保留率为%。然而，在这种模式之后，放射诱发恶性变的风险在很大程度上是未知的。另一方面，完整切除肿瘤是预防第二次抢救性(slavage)手术的金标准，二次抢救手术难度大，并发症发生率高，避免肿瘤恶性变的风险。我们仔细回顾了关于伽玛刀放射外科治疗（GKS）前庭神经鞘瘤（VS）后恶性变的文献。Cahan和Woodward修改了伽玛刀放射外科治疗（GKS）前庭神经鞘瘤（VS）后恶性变的定义标准。这些标准要求:(1)必须有显微镜下或放射影像学（roentgenographic）初始条件良性性质（thenon-malignantnatureoftheinitialcondition）的证据,(2)必须接受过照射，且后来发生的恶性肿瘤必须出现在该放射治疗的区域内,(3)接受照射后必须经过相对较长,无症状的潜伏期,(4)恶性肿瘤一定是经组织学检查证实的，（5）病人没有患癌症的遗传倾向。有几个作者报道伽玛刀放射外科（GKS）作为一线治疗或辅助治疗前庭神经鞘瘤（VS）后的恶性程度。有关的Cahan的标准难以应用，因为前庭神经鞘瘤（VS）恶性变在组织学上无法被证实(表2)，只有在放射治疗疗前有病理证实的情况下才能严格证实恶性变。我们回顾文献中的病例并将其分为两组;第1组(表2)为与伽玛刀放射外科（GKS）作为一线治疗相关的前庭神经鞘瘤恶性变的病例，第2组(表3)为与伽玛刀放射外科（GKS）相关的符合Cahan标准的恶性变的病例。我们排除原发性恶性前庭神经鞘瘤（VS）、放射治疗射线照射区域外以及其他类型的放射治疗发生的恶性肿瘤。表2。第1组报道的与伽玛刀放射外科（GKS）作为一线治疗相关的恶性前庭神经鞘瘤肿瘤的病例。

作者

年龄/性别

NF2

症状

最初组织学

伽玛刀治疗剂量

手术切除

组织学

潜伏期（月）

生存期

（月）

Kurita，Comey

26/女性

非

听力下降

无

17Gy

次全切除

恶性前庭神经鞘瘤

72

3

Noren

18/女性

是

听力下降，耳鸣

无

20Gy

无资料

蝾螈瘤（triton）

60

NA

Comey

44/男性

非

右耳耳鸣伴听力丧失1年

无

14.36Gy

次全切除

恶性蝾螈瘤

60

12

Baris

28/女性

是

听力下降，左脸麻木

无

15Gy

大体全切除

恶性前庭神经鞘瘤

42

10

Lee

46/女性

无资料

共济失调，面瘫

无

12Gy

次全切除

MPNST

72

8

Husseini

15/男性

是

轻度感觉神经性听力丧失

无

13.5Gy

大体全切除

MPNST

24

3

Schmitt

51/男性

非

2.5年单侧听力丧失

无

12Gy

次全切除

UHGPS

(未分化高级别多形性肉瘤

84

7

Milligan

59/男性

非

无

无

无资料

次全切除

多形性肉瘤

74

3

Kuzmik

73/女性

非

轻度听力丧失

无

13Gy

大体全切除

低分化MPNST

5

2

第1组的中位潜伏期为60个月(范围5-84个月)，中位生存期为5个月(范围2-12个月)。

根据这一亚组，将9例纳入第1组(表2)，Noren等、Bari等、Husseini等报道的3例患者有患神经纤维瘤病2型(NF2)的倾向。神经纤维瘤病2型(NF2)是一种常染色体显性遗传性疾病，以前庭神经肿瘤为特征。接受过放疗的神经纤维瘤病2型(NF2)患者发生恶性脑瘤的风险增加14倍(接受过放疗的患者发生恶性脑瘤的风险为10%，而未接受过放疗的患者为0.7%)。包括本文中的病例，共有10例被分至第2组(表3)。这组平均潜伏期是76?个月(范围?24-个月),中位数生存?期为10个月(范围1-13?个月)。表3.第2组报道的与立体定向放射外科（SRS）相关的符合Cahan标准的恶性变的病例。

作者

年龄/性别

NF2

症状

初次手术

初次组织学

伽玛刀剂量（Gy）

再次手术

最后的组织学

潜伏期（月)）

生存期（月)

Pollock

NA

NA

NA

NA

前庭神经鞘瘤

12

次全切除

恶性蝾螈瘤

NA

NA

Hanabusa

51/女

非

1年进行性听力障碍

次全切除

前庭神经鞘瘤

15

次全切除

肉瘤样改变

24

6

Shin

26/女

非

逐渐听力丧失

次全切除

前庭神经鞘瘤

17

次全切除

MPNST

72

10

Rompaey

53/女

非

头晕和眩晕

次全切除

前庭神经鞘瘤

12

活检

恶性前庭神经鞘瘤

96

1

Demetriades

27/男

非

面部抹布和平衡障碍

次全切除

前庭神经鞘瘤

15

大体全切除

MPNST

4

Yang

74/男

非

头晕，共济失调，面瘫，声嘶，吞咽困哪

大体全切除

前庭神经鞘瘤

12/5

大体全切除

未分化肉瘤

12

Akamatsu

67/女

非

听力障碍

次全切除

前庭神经鞘瘤

12

大体全切除

MPNST

76

NA

Yanamadala

46/女

非

听力下降，面瘫，面部感觉减退

次全切除

前庭神经鞘瘤

14

次全全切除

MPNST

48

11

Hasegawa

56/女

非

NA

次全切除

前庭神经鞘瘤

12.7

次全切除

MPNST

66

13

本例

54/男

非

听力减退，头晕

次全切除

前庭神经鞘瘤

10

次全切除

MPNST

随访中

本组中位潜伏期76个月(范围24-个月)，中位生存期10个月(范围1-13个月)。NA，无资料

我们的病例明确涉及伽玛刀放射外科（GKS）治疗后的前庭神经鞘瘤（VS）的恶性变，且经多次组织病理学分析证实。前两次组织病理学分析显示为良性前庭神经鞘瘤，最后一次组织病理学分析显示恶性(恶性周围神经鞘瘤MPNST)。在我们的病例中，MIB-1指数为4%，Ki-67染色指数可作为部分或次全切除的听神经鞘瘤的再生长的指标。MIB-1指数2%与肿瘤倍增时间(tumordoubletime，TDT)呈显著相关。第1组和第2组的潜伏期较长。Hasegawa等证明，精算5年和≥10年无进展生存率分别为93%和92%。Murphy等解释，从年1月到年2月对例患者的数据进行了分析，其中8例(7.8%)患者出现影像学记录到的肿瘤进展。以前的一些病例报告说，伽玛刀放射外科治疗后有一个较短的潜伏期。这些病例，可能在接受伽玛刀放射外科治疗前就有恶性成分存在。我们只找到2篇报道前庭神经鞘瘤自发性恶性变（spontaneousmalignanttransformationVS）的文献(表1)，但在McLean等报道的一例病例中，最初切除的病理显示为前庭神经鞘瘤，但肿瘤的一小部分有恶性退化（malignantdegeneration）的迹象，且潜伏期相对较短。我们假设该患者也有可能是原发性恶性前庭神经，这表明自然原因引起的前庭神经鞘瘤自发性恶性变（spontaneousmalignanttransformationasanaturalcaused）是极其罕见的。存在潜伏期至少表明放射治疗在控制肿瘤方面是有效的，除了大的和有症状的良性肿瘤会有高的并发症发生率。本例的潜伏期是?月,这么长时间静止时间最有可能是良性的行为。辐射诱发恶性肿瘤的机制尚不清楚。辐射暴露后，有两种可能的结果。一种是确定性效应（deterministiceffect），它有一个剂量阈值和与剂量相关的效应的严重程度。另一种可能的结果叫做随机效应（stochasticeffect），也就是致癌作用（carcinogenesis），遗传效应（hereditaryeffect）就是这一类型的一个例子。一种先进的适形放射技术，如伽玛刀放射外科（GKS），可以向肿瘤提供高剂量的辐射，而正常组织受照低剂量。这可能只会减少确定性效应，但随机性效应仍然是未知的。由伽玛刀放射外科（GKS）引起的继发性肿瘤的发生率较低，但在伽玛刀放射外科（GKS）期间给予单次高剂量照射倾向于导致细胞毒性（cytotoxicity）而非致突变性（mutagenicity）。这也许可以解释为什么前庭神经鞘瘤（VS），传统上使用低剂量治疗与较高的继发性肿瘤的发生率有关。以前的文献显示,所有组的中位生存期?12个月。这表明，与其他病因所致恶性周围神经鞘瘤（MPNST）或继发性肿瘤相比，放射治疗后的恶性变肿瘤可能具有更强的进袭性（aggressive）。预后差，生存期相对较短，使与放射外科治疗相关的恶性变后的治疗处理面临很大的挑战。外科手术切除、放射外科手术和化疗等多种联合治疗已被用于控制恶性前庭神经肿瘤。Chen等提出积极切除颅内恶性周围神经鞘瘤（MPNST），包括显示存在肿瘤侵袭和颅神经功能失调的证据的周围组织，如肌肉、脂肪、硬脑膜和骨。只有当颅神经（CN）被压迫而不被肿瘤侵袭时，才应考虑保留颅神经（CN）。如果肿瘤残留在脑干、主要血管或其他重要结构上，则应余留下肿瘤。Husseini等指出，放射治疗后完全切除前庭神经鞘瘤（VS）更为困难，且面神经预后相对较差，几乎不可能保留听力。随着得到更多的数据，关于延长生存期的最有效治疗的讨论将继续发展。许多已发表的研究结果表明，伽玛刀放射外科（GKS）是一种有效的、无创的治疗前庭神经鞘瘤（VS）的方法，尤其是对小型肿瘤肿瘤控制率较令人满意，但在没有明确的肿瘤生长证据的情况下，放射治疗不应被认为是前庭神经鞘瘤的一种最优化的治疗方法。Hasegawa,等解释说,伽玛刀放射外科(GKS)是一个超过10?年的安全有效的治疗前庭神经鞘瘤的方法。尤其是年轻的患者和神经纤维瘤病2型（NF2）患者，应了解其并发症和失败的风险。4.结论

因为数目少，且局限于单一的病例报道,相当多单位情况下随访10?年，与放射外科治疗相关的恶变的问题很难回答。前庭神经鞘瘤放射外科治疗后发生恶变的风险极低，但有潜在的严重风险，因此我们建议患者在接受伽玛刀放射外科（GKS）治疗前应了解发生这种并发症的可能性。由于对治疗的长期效果尚未完全了解，放射外科治疗应谨慎使用，特别是对年轻的个体。放射线诱发的恶性肿瘤发生在足够的潜伏期之后，因此强烈建议所有接受放射外科治疗的病例进行长期随访。

伽玛刀张南大夫

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