阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种多发于老年人的进行性大脑退化性疾病，以认知功能障碍及人格改变为主。随着我国人均平均寿命的增加以及老龄人口的增多，AD对老年人的心身健康危害及其造成的社会负担日趋严重，据中国阿尔茨海默协会统计，目前我国有万痴呆患者，其中60%为AD，预防与治疗AD已成为研究的热点。
经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)是基于电磁场理论的无创脑神经刺激技术，通过改变大脑皮质的感应电流来改变大脑皮质神经元的动作电位，进而影响脑内物质代谢及神经电生理活动，具有深部刺激、不良反应少与无创伤等优点。重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)是重复序列规律性的TMS脉冲刺激，通过改变大脑皮质神经突触活动来调节大脑皮质功能。rTMS已经用于治疗多种精神疾病，如精神分裂症、抑郁症、躁狂状态等以及对轻、中度AD的辅助治疗，其改善大脑皮质兴奋性、神经突触连接的重塑性、靶向皮质血流的效应已在许多研究领域得到重视。本文将rTMS治疗AD的现状以及可能作用机制综述如下。
一、rTMS治疗AD的现状
许多研究证实，rTMS作为辅助治疗手段，对延缓AD患者病情和改善认知功能具有一定作用。目前，rTMS治疗AD的研究都集中在认知功能领域，尚未检索到rTMS对AD神经精神行为症状改善的报道。
1．rTMS治疗AD参数：目前，还没有公认统一的rTMS治疗AD参数。认知功能改善的刺激位点大多集中在前额叶背外侧区（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC），因前额叶与认知功能密切相关。一般为高频刺激(刺激频率5Hz)，刺激强度为80%~%运动阈值(molorthreshold，MT)；也存在低频刺激（刺激频率5Hz），但效果不佳。也有人根据核磁共振成像精确定位rTMS刺激部位，包含了顶叶和颞叶部分区域。
2．rTMS对AD认知功能的作用：Cotelli等针对rTMS对AD患者语言和命名功能的影响进行了研究，发现高频rTMS刺激左侧DLPFC后，AD患者的动作命名功能有所改善，而对物体命名功能无影响；对AD患者进行简易智力状况检查(MiniMentalStateExamination，MMSE)评分显示，之前的研究结果只能在轻度AD患者中重复；刺激中、重度AD患者双侧DLPFC后，动作命名和物体命名功能均有改善；高频rTMS刺激左侧DLPFC后，AD患者的听力理解能力有很大改善，并至少持续8周。他们认为rTMS可以改善AD患者的语言功能，但不是所有的认知功能。研究显示，对3组AD患者DLPFC区进行左右单侧rTMS刺激与伪刺激，与伪刺激组相比，2个刺激组的动作命名功能均有提高(P0.05)，而物体命名功能差异无统计学意义(P0.05)。
Ahmed等对3组AD患者双侧DLPFC区域分别进行了rTMS高频刺激(20Hz)、低频刺激(lHz)和伪刺激，刺激顺序为先右侧后左侧，每天接受20个序列的rTMS刺激，间隔时间为25s(90%MT)和30s(%MT)，连续5d，并在刺激前、刺激后1个月、刺激后3个月进行MMSE、操作性日常生活量表（InstrumentalDailyLivingActivity，IADL）、老年抑郁量表（GeriaLricDepressionScale，GDS）评分。结果显示，高频刺激组对轻到中度AD患者的MMSE、IADL、GDS评分比低频刺激组和伪刺激组有显著改善，治疗效果至少持续3个月，提示rTMS对轻、中度AD患者的认知功能有改善作用。
Bentwich等研究了rTMS与认知功能训练联合使用对AD的治疗作用。采用核磁共振成像对rTMS刺激区域进行精确定位，刺激时间每次45min，每次20个序列，持续时间2s，刺激频率10Hz，刺激位点包括前额叶皮质(90%MT)、顶叶躯体感觉联合皮质区域(%MT)。AD患者在接受rTMS刺激的同时接受认知功能训练。使用阿尔茨海默病认知评定量表(AlzheimerDiseaseAssessmentScale-Cognitive，ADAS-cog)、临床总体印象量表、MMSE、汉密尔顿抑郁评定量表、神经精神症状问卷(Neuropsychiatricinventory，NPI)在治疗前后进行评估。结果显示，治疗后，AD患者的ADAS-cog评分有显著改善(P0.01)，效果持续4.5个月(P0.01)，除NPI无明显变化外，其他评定指标均有不同程度的改善。
二、rTMS治疗AD的可能作用机制
目前，rTMS对刺激大脑皮质的作用机制还不完全清楚，但主要研究结果均提示rTMS有改变大脑皮质兴奋性，提高大脑皮质神经元细胞可塑性和连接性，改变靶位皮质血流和代谢的作用。
1．rTMS对大脑皮质兴奋性的影响：短潜伏期传人抑制(short-latencyafferentinhibition，SAI)是衡量AD大脑皮质兴奋性的可靠指标，有研究显示，AD患者存在显著的SAI值减低，提示AD患者存在大脑皮质兴奋性下降。rTMS刺激参数的不同对靶位大脑皮质兴奋性的影响不同，通常高频（刺激频率≥5Hz）下调大脑皮质网络中的抑制因素水平，起到兴奋大脑皮质作用，而低频（刺激频率≤1Hz）则有抑制大脑皮质的作用。Bohning等通过功能磁共振血氧水平回声成像技术研究显示，刺激频率1Hz，持续18min，强度分别为l10%MT和80%MT时，观察左侧运动皮质的血流变化，发现高强度TMS可显著增加靶部位大脑皮质的兴奋性，对邻近大脑皮质也有相同影响。l10%MT比80%MT的TMS刺激对靶部位及邻近大脑皮质兴奋性的影响更显著，TMS引起的靶部位大脑皮质血流幅度增加在起始时间与运动和认知训练造成的改变相似。有研究通过单光子发射计算机断层成像技术也发现低频rTMS与正常对照组比较，具有降低大脑皮质兴奋性的作用。虽然rTMS对AD大脑皮质兴奋性影响的机制还不清楚，根据动物实验推测其作用可能与调节异常神经环路和易化神经元兴奋性相关。
2．rTMS对大脑皮质神经可塑性和连接性的影响：影像学研究显示，AD患者存在大量脑功能连接异常，表现为额顶叶之间的功能连接下降，而脑叶内的功能连接上升。有研究显示，rTMS可改变靶神经元细胞的突触可塑性和连接性，增加神经元细胞自身重塑和恢复功能连接的能力，其表现为长时程增强(long-termpotentiation，LTP)和长时程抑制(long-lermdepression，LTD)效应。不同频率的rTMS对靶神经元细胞的可塑性和连接性的影响不同。持续性的高频rTMS刺激后，可以产生LTP，表现为运动诱发电位(motorevokedpotential，MEP)幅值增加；在低频rTMS刺激后，可以产生LTD，表现为MEP幅值降低，但是低频、强度高于静息运动阈值的rTMS可以产生更强烈的LTP作用。有研究显示，LTP与LTD的变化代表了rTMS可以调节皮质下神经突触的密集程度，是rTMS脑内神经调节的条件，LTP与LTD的变化与大脑皮质中参与调节学习记忆的N-甲基-D-天冬氨酸受体的活动状态和Ⅸ-氨基羟甲基恶唑丙酸受体通道的开闭有关，但并未发现rTMS与神经突触可塑性间的具体关系。Julkunen等研究了AD与轻度认知功能障碍（mildcogniliveimpairment，MCI）患者运动皮质和其他运动区域间的神经连接功能，通过检测脑电图(electroencephalogram，EEG)发现AD患者的两侧大脑半球皮质连接性有很大差异。AD组患者大脑皮质TMS回值与正常对照组、MCI组相比，在TMS刺激后30ms时显著减低，在同侧顶叶和对侧额叶也发现同样的差异。这种连接性的减少提示存在大脑皮质广泛区域的感觉运动功能障碍，AD患者也许存在EEG活动同步性降低。rTMS对AD大脑皮质不同区域间神经连接性的影响还有待深入研究。
3．rTMS对靶位皮质血流和糖代谢的影响
目前，对rTMS与靶位皮质血流量增加的关系仍存在争议。许多影像学研究显示，AD存在皮质血流量下降及糖代谢异常，Eisenegger等使用正电子发射X射线层析扫描术研究了低频rTMS对背外侧前额叶皮质血流的影响，发现靶部位及刺激同侧腹外侧前额叶皮质血流增加。Kito等研究显示，rTMS可以增加多处靶位皮质血流；有研究显示，使用1Hz的rTMS刺激运动皮质时，也发现血流增加12%～20%。另有研究显示，rTMS刺激靶位皮质增加的血流量与随意运动增加血流量基本相同。rTMS对皮质血流量影响的机制还不清楚，但推测可能与相关神经元代谢增加有关。
Siebner等研究显示，5Hz的rTMS刺激大脑皮质支配左手运动的功能区时，靶部位皮质糖代谢率增加；Kimbrell等研究显示，在相同的刺激参数下，大脑的不同功能区域糖代谢率上升和下降并不一致。一般认为，糖代谢率的变化和大脑皮质兴奋性的变化相关。
三、问题与展望
rTMS作为一种无创的新型治疗技术，对AD认知功能的影响受到广泛白癜风治疗最好的医院贵阳最好的白癜风医院
